PANDAS: Disturbi Neuropsichiatrici Autoimmuni Pediatrici Associati all'Infezione da Streptococco

Articolo scritto in collaborazione con @sangyemenla

Abstract

La PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections) è una condizione neuropsichiatrica pediatrica caratterizzata da un esordio acuto e improvviso di sintomi ossessivo-compulsivi e/o tic in seguito a un'infezione da Streptococcus pyogenes di gruppo A. Il meccanismo sottostante è di natura autoimmune: gli anticorpi prodotti in risposta all'infezione aggrediscono per errore strutture cerebrali, in particolare i gangli della base. La presente revisione esamina le basi neurobiologiche del disturbo, i criteri diagnostici, il quadro clinico, le sovrapposizioni con condizioni correlate come la PANS e la Corea di Sydenham, e le principali linee di trattamento, con particolare attenzione al ruolo dello psicologo nella presa in carico del bambino e della sua famiglia.

Parole chiave: PANDAS, PANS, streptococco, disturbo ossessivo-compulsivo, autoimmunità, neuropsichiatria pediatrica, Corea di Sydenham, psicologia clinica.

Introduzione

La relazione tra infezioni e disturbi neuropsichiatrici ha rappresentato, negli ultimi decenni, uno dei fronti più stimolanti e controversi della ricerca in neuroscienze e psichiatria dello sviluppo. La PANDAS costituisce un paradigma emblematico di tale relazione: un'infezione batterica relativamente comune — la faringite streptococcica — può scatenare, in alcuni bambini geneticamente predisposti, una cascata immunologica con conseguenze psichiatriche drammatiche e spesso debilitanti (Swedo et al., 1998).

L'ipotesi PANDAS fu formulata per la prima volta dal National Institute of Mental Health (NIMH) alla fine degli anni Novanta, sulla base di osservazioni cliniche che rivelavano una correlazione temporale precisa tra episodi infettivi da Streptococcus pyogenes di gruppo A (SBEGA) e l'insorgenza improvvisa di disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) e/o tic in bambini in età prepuberale (Swedo et al., 1998). Da allora, la comunità scientifica ha continuato a dibattere l'esistenza, i confini nosologici e i meccanismi patogenetici di questa condizione, producendo una letteratura ricca e talvolta contraddittoria (Wilbur et al., 2019).

Uno studio su scala nazionale condotto in Danimarca ha esaminato aspetti fondamentali dell'ipotesi PANDAS su un campione di oltre un milione di individui, confermando un'associazione significativa tra infezione streptococcica faringea e successivo sviluppo di disturbi mentali, in particolare DOC e tic, con un picco di rischio nelle settimane immediatamente successive all'infezione (Orlovska et al., 2017). Tali dati epidemiologici rafforzano la plausibilità biologica dell'ipotesi, pur non essendo conclusivi rispetto ai meccanismi causali.

Basi neurobiologiche: il meccanismo autoimmune

La PANDAS non è una malattia infettiva diretta del sistema nervoso centrale. Il batterio non invade il cervello: piuttosto, il sistema immunitario del bambino — nell'atto di difendersi — produce anticorpi che, per un meccanismo di mimetismo molecolare, scambiano alcune proteine neuronali per antigeni batterici. Questo fenomeno di cross-reattività immunologica porta gli anticorpi ad attaccare strutture cerebrali proprie dell'organismo, in particolare i gangli della base, strutture sottocorticali coinvolte nella regolazione del movimento, del comportamento ripetitivo e del controllo degli impulsi (Cunningham et al., 2006).

Un elemento cruciale è la permeabilità della barriera ematoencefalica (BEE) in età pediatrica. Nei bambini, la BEE presenta una maturazione ancora incompleta, il che la rende più permeabile al passaggio di molecole immunologiche — comprese le immunoglobuline — rispetto all'adulto. Con la pubertà, il sistema immunitario si consolida e la barriera si irrobustisce, il che spiega perché la PANDAS tenda a risolversi o a non manifestarsi più dopo l'adolescenza. Questo dato ha rilevanti implicazioni prognostiche e orienta in senso ottimistico la gestione a lungo termine del disturbo.

Gli anticorpi anti-neuronali rilevati in soggetti con PANDAS reagiscono con recettori dopaminergici D1 e D2 nei gangli della base, alterando la neurotrasmissione dopaminergica e glutamatergica in circuiti cortico-striato-talamo-corticali (CSTC). Tali circuiti, già implicati nella patofisiologia del DOC e della sindrome di Tourette, sembrano essere il substrato neurobiologico condiviso delle manifestazioni cliniche tipiche della PANDAS (Cunningham et al., 2006; Swedo et al., 1998).

Criteri diagnostici e quadro clinico

La diagnosi di PANDAS si basa su criteri clinici, in assenza di un biomarker specifico o di un test diagnostico definitivo. I cinque criteri originariamente proposti da Swedo et al. (1998) rimangono il riferimento principale: 

1. Presenza di DOC e/o tic; 

2. Esordio in età prepuberale; 

3. Insorgenza acuta dei sintomi o decorso episodico con remissioni e ricadute; 

4. Associazione temporale con infezione da SBEGA documentata;

5. Presenza di anomalie neurologiche associate, tra cui iperattività motoria, coreoatetoisi o labilità emotiva.

L'esordio improvviso e drammatico è forse il tratto clinicamente più caratteristico e dirompente. I genitori riportano spesso che il loro bambino — fino al giorno precedente del tutto asintomatico — si è svegliato con rituali ossessivi intrusivi, paure irrazionali, tic motori o vocali, e un'angoscia che sembra incomprensibile e sproporzionata. Tale esordio acuto contrasta nettamente con l'insorgenza graduale tipica del DOC idiopatico e costituisce un segnale clinico di primo piano (Wilbur et al., 2019).

A livello diagnostico differenziale, è fondamentale escludere altre cause di DOC o tic ad esordio acuto, tra cui disturbi neurologici primari, psicosi, abuso di sostanze o altri processi autoimmuni del sistema nervoso centrale. Il dosaggio degli anticorpi antistreptococcici (ASLO e anti-DNasi B) può supportare la diagnosi, ma titoli elevati indicano solo un contatto pregresso con il batterio e non attestano necessariamente un'infezione in corso clinicamente attiva. Questo elemento, spesso frainteso, è di grande importanza nella comunicazione con le famiglie (Wilbur et al., 2019).

Dal PANDAS al PANS: un framework più ampio

Le limitazioni del costrutto PANDAS — in particolare la sua esclusività rispetto al trigger streptococcico — hanno condotto alla proposta del termine più inclusivo PANS (Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome). La PANS descrive la medesima presentazione clinica (esordio acuto di DOC e regressione comportamentale in età pediatrica) ma ammette trigger etiologici diversi, tra cui infezioni virali (influenza, Mycoplasma pneumoniae, varicella), fattori metabolici e cause ambientali ancora non completamente identificate (Wilbur et al., 2019).

Il passaggio concettuale da PANDAS a PANS riflette la consapevolezza crescente che il meccanismo patogenetico di fondo — una risposta infiammatoria o autoimmune che coinvolge il sistema nervoso centrale — possa essere attivato da molteplici agenti. Questo ha importanti implicazioni terapeutiche: il trattamento non si riduce al solo controllo dell'infezione streptococcica ma richiede una gestione multidisciplinare che consideri l'intera storia clinica e i potenziali trigger del singolo paziente.

La Corea di Sydenham: una malattia sorella

La Corea di Sydenham (CS), nota storicamente come ballo di San Vito, rappresenta un'altra manifestazione neurologica autoimmune post-streptococcica, classicamente classificata come complicanza della febbre reumatica acuta. Si caratterizza per movimenti involontari, rapidi e afinalistici di volto, arti e tronco, tipicamente associati a labilità emotiva, irritabilità e, in alcuni casi, sintomi ossessivo-compulsivi (Cunningham et al., 2006).

A differenza della PANDAS, che tende a risolversi con la maturazione immunitaria post-puberale, i danni neurologici associati alla CS possono avere ricadute in età adulta. Un esempio paradigmatico è la chorea gravidarum, una forma di corea che si manifesta durante la gravidanza in donne con storia pregressa di CS, verosimilmente per effetto delle modificazioni immunologiche e ormonali associate alla gestazione. Questo dato sottolinea l'importanza di un follow-up a lungo termine anche dopo la risoluzione apparente dei sintomi.

La sovrapposizione neurobiologica tra PANDAS e CS — entrambe mediate da anticorpi che aggrediscono i gangli della base in seguito a infezione da SBEGA — rafforza l'idea che queste condizioni appartengano a un continuum clinico, piuttosto che essere entità separate e distinte. Lo studio degli anticorpi anti-neuronali presenti nella CS ha contribuito a illuminare i possibili meccanismi molecolari della PANDAS (Cunningham et al., 2006).

Trattamento: un approccio multimodale

In assenza di linee guida condivise e di raccomandazioni evidence-based di alto livello, il trattamento della PANDAS si basa su un approccio pragmatico e multimodale, articolato su tre piani principali: la gestione dell'infezione sottostante, il trattamento immunomodulante e l'intervento psicologico/psichiatrico (Wilbur et al., 2019).

Trattamento antibiotico

Il trattamento di ogni episodio infettivo streptococcico documentato con una terapia antibiotica appropriata (solitamente amoxicillina o penicillina) costituisce il primo livello di intervento. Nei casi di recidive frequenti, è stato proposto l'utilizzo di una profilassi antibiotica a lungo termine, sebbene tale approccio rimanga controverso per le implicazioni legate alla resistenza batterica e alla mancanza di studi randomizzati controllati di ampio respiro (Wilbur et al., 2019).

Interventi immunomodulanti

Nei casi più gravi e resistenti, sono stati impiegati trattamenti immunomodulanti come la plasmaferesi e le immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), con l'obiettivo di ridurre il carico anticorpale anti-neuronale. Uno studio controllato randomizzato condotto da Perlmutter et al. (1999) ha mostrato miglioramenti significativi nei bambini trattati con tali approcci rispetto al placebo, ma la generalizzazione di questi risultati rimane limitata dalla dimensione del campione e dalla complessità delle procedure.

Il ruolo dell'intervento psicologico

Indipendentemente dalla fase di malattia, la Terapia Cognitivo-Comportamentale (CBT) — e in particolare la tecnica dell'Esposizione con Prevenzione della Risposta (EPR) per il DOC — rappresenta un intervento di prima linea, raccomandato per il suo profilo di efficacia e la minima invasività. La CBT agisce sui meccanismi di mantenimento del DOC e dei comportamenti evitanti, senza interferire con i processi biologici sottostanti, e può essere integrata in qualsiasi momento della presa in carico (Wilbur et al., 2019).

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) possono essere considerati nei casi di DOC grave o scarsamente responsivo alla sola CBT. Tuttavia, è opportuno ricordare che i bambini con PANDAS possono mostrare una sensibilità aumentata agli effetti collaterali degli SSRI, con possibile comparsa di iperattivazione comportamentale o agitazione alle dosi standard, il che richiede un approccio particolarmente cauto nella titolazione del farmaco (Wilbur et al., 2019).

Il ruolo dello psicologo: oltre il sintomo

La diagnosi di PANDAS ha un impatto profondo e pervasivo sul sistema familiare. L'esordio improvviso e spesso incomprensibile dei sintomi genera nei genitori un senso di disorientamento, paura e senso di colpa. Molte famiglie descrivono un lungo percorso di consulti medici prima di ricevere una diagnosi, con il rischio che i sintomi vengano erroneamente attribuiti a cause psicogene, a problemi educativi o a patologie psichiatriche primarie (Wilbur et al., 2019).

Lo psicologo svolge un ruolo centrale su diversi livelli. Sul piano psicoeducativo, aiuta la famiglia a comprendere la natura neurobiologica del disturbo, distinguendo i comportamenti sintomatici — e dunque involontari — da quelli volitivi, riducendo così il rischio di risposte punitive che possono aggravare il quadro clinico. Sul piano clinico, conduce la CBT con il bambino e monitora l'andamento dei sintomi nel tempo. Sul piano sistemico, facilita il raccordo con la scuola e gli altri professionisti coinvolti, promuovendo una rete di cura integrata.

Non va sottovalutato il carico emotivo dei caregivers. Studi sull'impatto familiare dei disturbi neuropsichiatrici pediatrici documentano alti livelli di stress genitoriale, riduzione della qualità della vita familiare e rischio di comparsa di sintomi ansiosi e depressivi nei genitori stessi. Il supporto psicologico alla coppia genitoriale e, quando indicato, l'intervento di psicoterapia familiare costituiscono pertanto componenti integrali di un piano di cura completo.

Controversie e prospettive future

La PANDAS rimane una delle diagnosi più dibattute in neuropsichiatria pediatrica. Le principali aree di controversia riguardano: la specificità dell'associazione causale con lo streptococco rispetto ad altre infezioni; la natura dei marker biologici affidabili per la diagnosi; la reale prevalenza nella popolazione pediatrica; e la distinzione tra PANDAS come entità discreta e variante del DOC con fattori precipitanti infettivi (Wilbur et al., 2019).

Lo studio epidemiologico di Orlovska et al. (2017), condotto su un campione di oltre un milione di danesi, ha trovato un'associazione tra infezione faringea streptococcica e disturbi mentali anche in soggetti adulti, suggerendo che il legame tra immunologia e psicopatologia possa estendersi oltre l'età pediatrica. Questo apre scenari nuovi per la comprensione di sottogruppi di pazienti adulti con DOC o tic a insorgenza più tardiva.

La ricerca futura dovrà affrontare la necessità di studi prospettici con campioni ampi, criteri diagnostici standardizzati e biomarcatori affidabili. Il campo della psiconeuroimmunologia offre un framework teorico promettente per comprendere come i processi infiammatori possano influenzare lo sviluppo neurologico e psicopatologico, con implicazioni che vanno ben oltre la PANDAS.

Conclusioni

La PANDAS rappresenta un esempio paradigmatico di come processi biologici — in questo caso una risposta immunitaria post-infettiva — possano tradursi in manifestazioni psichiatriche complesse e debilitanti. La comprensione di questo disturbo richiede un approccio genuinamente biopsicosociale: biologico per i meccanismi patogenetici, psicologico per il trattamento e il supporto, sociale per la gestione del contesto familiare e scolastico.

Per i professionisti della salute mentale, la PANDAS solleva una domanda fondamentale e metodologicamente fertile: quanti comportamenti che attribuiamo a dinamiche psicologiche o relazionali hanno in realtà substrati biologici non ancora identificati? L'apertura interdisciplinare — tra psicologia, immunologia, neurologia e pediatria — non è solo auspicabile, ma necessaria per fare giustizia alla complessità dei bambini e delle famiglie che si trovano ad affrontare questa condizione.

Riferimenti

Cunningham, M. W., Cox, C. J., & Bhatt, D. (2006). Antineuronal antibodies in movement and psychiatric disorders. Annals of the New York Academy of Sciences, 1062(1), 241–253. https://doi.org/10.1196/annals.1358.028

Orlovska, S., Vestergaard, C. H., Bech, B. H., Nordentoft, M., Vestergaard, M., & Benros, M. E. (2017). Association of streptococcal throat infection with mental disorders: Testing key aspects of the PANDAS hypothesis in a nationwide study. JAMA Psychiatry, 74(7), 740–746. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2017.0995

Perlmutter, S. J., Leitman, S. F., Garvey, M. A., Hamburger, S., Feldman, E., Leonard, H. L., & Swedo, S. E. (1999). Therapeutic plasma exchange and intravenous immunoglobulin for obsessive-compulsive disorder and tic disorders in childhood. The Lancet, 354(9185), 1153–1158. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(99)05155-2

Swedo, S. E., Leonard, H. L., Garvey, M., Mittleman, B., Allen, A. J., Perlmutter, S., Lougee, L., Dow, S., Zamkoff, J., & Dubbert, B. K. (1998). Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: Clinical description of the first 50 cases. American Journal of Psychiatry, 155(2), 264–271. https://doi.org/10.1176/ajp.155.2.264

Wilbur, C., Bitnun, A., Kronenberg, S., Laxer, R. M., Levy, D. M., Logan, W. J., Shouldice, M., Yeh, E. A., & Canadian Pediatric Society (2019). PANDAS/PANS in childhood: Controversies and evidence. Paediatrics & Child Health, 24(2), 85–91. https://doi.org/10.1093/pch/pxy145